Le syndrome d'Angelman

1. Historique

Harry AngelmanD’abord intitulée « Syndrome de la Marionnette Joyeuse » en raison de la gaieté excessive et de la démarche de pantin des enfants atteints, cette maladie porte enfin aujourd’hui le nom de son découvreur, le Dr. Harry Angelman, qui, le premier, sut regrouper des symptômes pour en dégager un syndrome. En 1965, ce pédiatre anglais décrivit pour la première fois trois enfants présentant les caractéristiques maintenant connues comme appartenant au syndrome d’Angelman. Laissons-lui la parole : « L’histoire de la médecine est pleine d’histoires intéressantes à propos de la découverte de maladies. La saga du Syndrome d’Angelman est une de ces histoires. Ce fut purement par hasard qu’il y a une trentaine d’années, trois enfants handicapés furent admis, à différentes périodes, dans mon service de pédiatrie, en Angleterre. Ils présentaient diverses incapacités et, bien qu’au premier coup d’œil, ils semblaient souffrir de pathologies différentes, je sentis qu’il y avait une cause commune pour leur maladie. Le diagnostic était purement clinique parce que, malgré les investigations techniques, qui sont aujourd’hui plus affinées, je fus incapable d’établir la preuve scientifique que ces trois enfants présentaient le même handicap. C’est pourquoi, j’hésitai à écrire à leur propos dans les publications médicales. Cependant, alors que j’étais en vacances en Italie, je découvris une toile dans le musée de Castelvecchio de Vérone,Giovanni Francesco Caroto intitulée « Le Garçon à la Marionnette ». Le visage souriant du garçon et le fait que mes trois patients montraient des mouvements saccadés me donna l’idée d’écrire un article sur eux avec comme titre « Puppet Children » (« Enfants Marionnettes »). Ce nom ne plut pas aux parents mais il servit cependant à regrouper les trois enfants sous un seul syndrome. Plus tard, ce nom fut changé en « Syndrome d’Angelman ». Cet article parut en 1965 mais, après avoir suscité quelque intérêt, il fut quasi oublié jusqu’au début des années ’80. »      

Après cette description de trois cas par le Dr. Harry Angelman (Happy « Puppet » children : A report on three cases. Dev Med Child Neurol. 1965;7:681-688), d’autres descriptions furent faites en 1967 (Bower BD, Jeavons PM. The « happy puppet » syndrome. Arch Dis Child. 1967;42:298-302) et 1972 (Berg, JM and Pakula, Z. Angelman’s (« happy puppet ») syndrome. Am J Dis Child. 1972;123:72-74 et Berggreen, S. « Happy puppet » syndrome. Ugeskr Laeger. 1972; 134:1174). Le premier cas belge fut décrit en 1976. Mais il faudra attendre les années ’80 pour voir apparaître, dans le milieu médical, un réel intérêt pour ce syndrome, et ce grâce à l’avancée de la génétique et la découverte de délétions du bras long du chromosome 15 (Magenis et al. 1987), et à la mise en évidence des particularités électroencéphalographiques présentées par les patients atteints du syndrome d’Angelman.

2. Incidence

Dans les années ’80, ce syndrome était considéré comme rarissime. Depuis, avec les belles avancées de la médecine, il a été possible de mieux cerner ce syndrome, de dégager des caractéristiques physiques, comportementales, électroencéphalographiques, tandis que la génétique permettait de trouver « la preuve scientifique » tant attendue. Depuis, le nombre de cas diagnostiqués n’a cessé de grimper : aujourd’hui, en général, on diagnostique plus et plus tôt.

Différentes études épidémiologiques ont été menées afin d’estimer l’incidence de cette maladie : sa prévalence oscille entre 1/12.000 et 1/20.000. Le syndrome d’Angelman a été reporté partout dans le monde, au travers de tous les groupes raciaux, et dans les deux sexes. La « Angelman Syndrome Foundation » a recensé quelque 2.000 cas aux USA ; pourtant, si l’on prend en compte une prévalence de 1 /20.000, les estimations indiquent que pour l’Amérique du Nord (USA + Canada), on devrait s’attendre à quelque 15.000 cas ! Pour l’Amérique du Sud 24.000 cas, 50.000 pour l’Europe, 35.000 pour l’Afrique, 2.800 pour l’Australie, 165.000 pour l’Asie. Cela fait un total mondial d’environ 285.000 cas (estimations 2002). Ces chiffres démontrent que le syndrome d’Angelman n’est pas, à l’échelle mondiale, une maladie aussi rare que les médecins le pensaient au moment de sa découverte. Cela démontre aussi qu’elle n’est pas encore suffisamment diagnostiquée.

En Belgique, on recense une centaine d’ « anges », nom souvent attribué aux enfants Angelman, mais ce syndrome étant méconnu, tous les cas ne sont pas diagnostiqués ; en effet, si l’on considère que la Belgique compte un peu plus de dix millions d’habitants, et que l’on prend en compte une prévalence de 1/20.000, on devrait trouver plus de 500 cas. La seule explication est bien le non-diagnostic ; ainsi, aujourd’hui encore, de nombreux enfants atteints du syndrome d’Angelman sont, par exemple, erronément diagnostiqués comme autistes du fait de leur absence de langage.

3. Génétique

Syndrome d'Angelman - Résumé

Le syndrome d’Angelman est une maladie neurologique causée par diverses anomalies génétiques situées sur le chromosome 15, dans la région q11-q13. Ceci s’explique au travers du mécanisme de l’empreinte génomique : selon qu’un chromosome provient de la mère ou du père, il est marqué différemment et il exprime autrement les gènes portés. C’est pourquoi, lorsque le chromosome maternel est absent (microdélétion, délétion, mutation, disomie uniparentale paternelle) ou silencieux (défaut d’empreinte, aussi appelée anomalie isolée de la méthylation), l’individu présente un syndrome d’Angelman, maladie résultant de l’absence de contribution du gène UBE3A, le gène qui se situe précisément dans cette région chromosomique et qui est directement impliqué dans cette maladie.

Une « microdélétion » implique un petit « trou » dans la région 15q11-q13, ce qui signifie néanmoins des milliers d’informations et de nombreux gènes perdus. Une « délétion » implique un « trou » plus important et encore davantage de gènes perdus, ce qui fait dire que plus la délétion est importante, plus l’individu est atteint. Une « mutation » implique que les informations génétiques ont été spontanément transformées, entraînant des dysfonctionnements. Les « réarrangements chromosomiques » impliquent que des portions de chromosomes se sont déplacées/inversées, et donc ne sont plus à leur place normale. Une « disomie uniparentale paternelle » implique que l’individu possède deux chromosomes d’origine paternelle et aucun d’origine maternelle. Un « défaut d’empreinte » implique que le patient dispose des chromosomes maternel et paternel, mais le chromosome maternel fonctionne comme un chromosome paternel (silencieux, donc le gène UBE3A ne s’exprime pas). Les « cas cliniques » demeurent particuliers : ils regroupent les individus montrant toutes les caractéristiques connues du syndrome d’Angelman (EEG anormal, entre autres), mais rien n’a pu être prouvé génétiquement, ce qui laisse supposer que d’autres mécanismes, encore inconnus, sont également à l’origine de ce syndrome.

Diverses études corrélant génotype et phénotype ont mis en évidence que la catégorie délétion était plus sévèrement touchée, tandis que les catégories UPD et ID étaient moins sévèrement atteintes ; quant à la catégorie mutation UBE3A, elle semble constituer une catégorie intermédiaire.

Le tableau suivant résume les diverses anomalies à l’origine du syndrome d’Angelman. Le taux de récurrence indique le risque potentiel de voir un cas d’Angelman se répéter au niveau familial. Dans les cas de délétion et de disomie uniparentale paternelle, ce risque est quasi nul ; par contre, dans les cas de mutation UBE3A et de défaut d’empreinte, ce risque peut atteindre 50 %.


Anomalies génétiques

Fréquence

Récurrence

Remarques

(micro-)délétion

66 %

< 1 %

hypopigmentation fréquente

mutation UBE3A

16 %

< 1 % à 50 %

patients sains ou porteurs

disomie Uniparentale Paternelle

(UPD)

5 %

< 1 %

héritage de 2 chromosomes

paternels

anomalie de la régulation de l’

empreinte (Imprinting Defect)

4 %

< 1 % à 50 %

dans certains cas, aussi délétion du

centre de l’empreinte (IC deletion)

autres anomalies

chromosomiques

1-2 %

?

réarrangements chromosomiques

non usuels

cas cliniques

7-8 %

?

cas sans diagnostic génétique


3a. Le syndrome d'Angelman et le gène UBE3A

Le syndrome d’Angelman est un désordre neurologique complexe impliquant divers mécanismes génétiques, tant dans leurs étiologies que dans leurs taux de récurrence, mais qui provoquent tous l’absence ou l’expression impropre du gène UBE3A du chromosome 15 d’héritage maternel. Voici un résumé des diverses anomalies connues jusqu’à ce jour.

C’est en 1996-1997 que les laboratoires du Dr. Joseph Wagstaff du Children’s Hospital à Boston et la Harvard School of Medicine, et du Dr. Arthur Beaudet du Baylor College of Medicine découvrirent ce gène impliqué dans le syndrome d’Angelman. Ils ont démontré que certains patients atteints du syndrome d’Angelman présentaient une mutation de ce gène UBE3A qui encode la protéine E6-AP ubiquitin protein ligase (aussi appelée ubiquitin ligase 3) ; c’est la déficience de cette protéine qui est la cause directe du syndrome d’Angelman, bien qu’à l’heure actuelle on ne sache pas complètement expliquer le processus. Il semble bien qu’elle soit une enzyme nécessaire pour la rotation naturelle des protéines au sein de la cellule, ce qui suggère que la condition d’Angelman est due à l’absence de dégradation de nombreuses protéines, dont l’accumulation serait néfaste pour l’individu ; en effet, si certaines protéines ont une longue durée de vie (par exemple, celles assurant l’intégrité du cytosquelette cellulaire), d’autres ont une vie courte et doivent rapidement être dégradées. De la même manière, il est essentiel de pouvoir éliminer les protéines cellulaires endommagées ou mal insérées pour empêcher que toute anormalité n’interfère avec le fonctionnement biochimique normal. C’est pourquoi la cellule a développé un système d’élimination/ de dégradation : les protéines devant être éliminées sont marquées par un peptide appelé ubiquitine, avec l’aide de trois enzymes (E1, E2, E3). Il est possible (ce n'est pas encore démontré scientifiquement) qu'en l’absence d’ubiquitine, beaucoup de protéines non désirées ne sont plus dégradées, ce qui compromet très sérieusement de nombreuses fonctions cellulaires. Ces lourdes perturbations se traduiraient par un fonctionnement cérébral anormal et un retard mental sévère. Un autre rôle de l'ubiquitine serait de permettre à certaines protéines du cerveau de se placer au bon endroit pour fonctionner ; en l'absence d'UBE3A, le cerveau fonctionnerait moins bien, déjà chez le foetus et le petit enfant, entraînant le retard de développement, le retard mental, l'épilepsie, ... 

Une découverte supplémentaire a mis en évidence une particularité du gène UBE3A : dans le cerveau humain, seule sa copie d’origine maternelle s’exprime, tandis que la copie d’origine paternelle demeure silencieuse, alors que, dans tout le reste du corps, les deux copies, tant maternelle que paternelle, s’expriment. Ceci suggère l’existence d’un autre niveau de contrôle sur le modèle d’expression pour de nombreuses protéines.

Enfin, une troisième découverte concerne un autre gène qui se situe lui aussi dans la région 15q11-q13 impliquée dans le syndrome d’Angelman, et qui encode une sous-unité du récepteur GABA A. Les chercheurs avaient d’ailleurs pensé que c’était ce gène qui était impliqué dans le syndrome d’Angelman ; il est en fait responsable de certains symptômes comme un EEG anormal et l’épilepsie. Une étude a mis en évidence que la sévérité des crises d’épilepsie dans le cadre d’un syndrome d’Angelman pouvait être mise en corrélation avec la délétion des sous-unités géniques GABRB3, GABRA5 et GABRG3 du groupe GABA A. Un modèle de souris avec ces gènes manquants a été élaboré et cette souris présentait un profil semblable au profil du syndrome d’Angelman. Il semble que ces gènes inhibent les transmissions de signaux dans le cerveau et ainsi provoquent des crises d’épilepsie. Lorsqu’un gène spécifique, le GABRB3, est détruit dans un modèle de souris, celle-ci montre un comportement différent, de même qu’une physiologie et une pharmacologie différentes du modèle normal. Certaines de ces caractéristiques sont : pauvre développement moteur, petite mémoire, anormalités crâniofaciales, hyperactivité, cycle de sommeil perturbé, crises d’épilepsie multiformes durant l’enfance. On peut donc penser que c’est la destruction du gène GABRB3 situé dans la région 15q11-q13 qui provoque l’épilepsie, ce qui expliquerait que les individus souffrant d’une délétion souffrent davantage de crises d’épilepsie. 

3b. Le chromosome 15 

Les chromosomes sont des condensés d’ADN ; ils contiennent tout notre matériel génétique. Nous possédons 23 paires de chromosomes, dont 22 paires numérotées de 1 à 22, la 23ème paire se constituant des chromosomes XX dans le cas du sexe féminin et XY dans le cas du sexe masculin. Les chromosomes sont réunis au moment de la conception : chaque parent donne un chromosome de chaque paire ; la mère donne ensuite un chromosome X, tandis que le père donne un X ou un Y, ce qui permet la constitution de la 23ème paire XX ou XY.

Le chromosome est constitué d’un bras court appelé « P », d’un bras long appelé « Q », et d’une région centrale appelée « centromère ». Ensuite, les bras court et long se divisent en « segments », chacun se référant à une zone chromosomique précise impliquant des gènes précis. Un gène est une petite partie du code génétique qui contient une information suffisante pour entraîner la formation d’une protéine ; il se compose de molécules d’acide nucléique (quatre molécules différentes, appelées C, G, A, T) qui, assemblées, forment des séquences. Ce sont toutes ces séquences, ensemble, qui forment l’ADN.

Dans le cas du syndrome d’Angelman, la région chromosomique impliquée est le segment q11 – q13 situé au milieu du chromosome 15 : quelque 5 à 10 millions de molécules d’acide nucléique sont impliquées, et par là même beaucoup de gènes. Le syndrome d’Angelman n’est donc pas la seule maladie génétique impliquant le chromosome 15 : cette même région est responsable du syndrome de Prader-Willi (dont les symptômes sont différents de ceux du syndrome d’Angelman). Ceci s’explique au travers du mécanisme de l’empreinte génomique : selon qu’un chromosome provient de la mère ou du père, il est marqué différemment et il exprime autrement les gènes portés. C’est pourquoi une délétion du chromosome 15 d’origine maternelle provoque un syndrome d’Angelman, tandis qu’une délétion du chromosome 15 d’origine paternelle un syndrome de Prader-Willi.

3c. Les diverses anomalies génétiques dans le syndrome d'Angelman
La délétion
Dans les années ’80, les avancées de la génétique permirent de découvrir les délétions du bras long du chromosome 15 et d’identifier le syndrome de Prader-Willi puis, ensuite, celui d’Angelman. Dans 66 % des cas, le syndrome d’Angelman est en effet causé par une délétion d’un segment de la portion proximale du bras long du chromosome 15, la taille de cette délétion étant très variable, soit très petite (et l’on parle alors de microdélétion), soit très importante et impliquant dans ce cas davantage de gènes. Il est connu, par exemple, que beaucoup de patients atteints d’une délétion présentent une hypopigmentation des cheveux (souvent blonds) et des yeux (souvent bleus), or l’on sait qu’une protéine appelée « P » est cruciale pour le transport d’un pigment. En observant les chromosomes 15 des mères des enfants atteints de délétion, on a constaté que ceux-ci étaient tout à fait normaux : c’est donc pendant le développement de l’ovule chez la mère que se produit la délétion. Dans ce cas précis, la récurrence chez un autre enfant de la famille est donc quasi nulle (< 1 %).
 
La mutation UBE3A

Mais le syndrome d’Angelman est également provoqué par d’autres anomalies génétiques. Dans le cas d’une mutation, la modification d’un seul élément du code génétique peut entraîner un changement complet dans la fabrication et le fonctionnement d’une protéine, provoquant un dysfonctionnement. Dans le cas du syndrome d’Angelman, le gène UBE3A est impliqué. Dans un cerveau normal, la copie du gène UBE3A héritée du père est quasi complètement inactive, de sorte que c’est la copie héritée de la mère qui permet le fonctionnement de ce gène ; ainsi, hériter d’une mutation UBE3A d’origine maternelle provoque le syndrome d’Angelman, tandis qu’hériter cette mutation du père n’a aucun effet détectable ! La mutation UBE3A a été découverte très récemment, en 1997 ; elle concerne 16 % des cas et, suivant que la mutation estt transmise ou résulte d'un accident génétique, sa récurrence est soit < 1 % soit 50 %. Dans le cas où une mutation UBE3A est héritée du père, l’individu n’est pas affecté parce que la copie paternelle ne s’exprime pas. Si le porteur de cette mutation est un homme, il y a 50 % de probabilité qu’il transmette la mutation mais aucune d’avoir un enfant atteint du syndrome d’Angelman. Par contre, si le porteur de cette mutation est une femme, celle-ci a non seulement 50 % de chance de transmettre cette mutation, mais également, si cette mutation est transmise, l’enfant sera atteint du syndrome d’Angelman. C’est pourquoi, si une mutation est identifiée, la mère du patient atteint doit être testée afin de déterminer si elle porte elle-même cette même mutation ; ceci a une implication directe pour déterminer le risque de récurrence.

La disomie uniparentale paternelle

Dans le cas d’une disomie uniparentale paternelle (UPD, « Uniparental Disomy »), qui représente 5 % des cas et affiche une récurrence de < 1 %, l’enfant a hérité de deux chromosomes paternels (au lieu d’un seul) et d'aucun de la mère ; il lui manque donc le gène actif UBE3A d’origine maternelle, qui ne peut être compensé par le gène d’origine paternelle, puisque celui-ci est désactivé. Cet accident génétique peut se produire de deux façons. Dans le premier mécanisme, il y a duplication d’un chromosome parental et, face à une trisomie, condition létale, un des trois chromosomes est naturellement éliminé. Le second mécanisme implique une non disjonction chromosomique entraînant la nécessité d’une complémentation : au cours du processus de division qui vise à séparer les chromosomes, deux chromosomes ne se séparent pas ; de cette division, il ressort une cellule fille ayant reçu deux chromosomes et une cellule fille qui ne reçoit aucune copie de ce chromosome là. Dans les deux cas de figures, le gène maternel n’est pas exprimé du fait de l’absence totale du chromosome d’origine maternelle.

Le défaut d'empreinte ou « anomalie isolée de la méthylation »

Dans 4 % des cas, le syndrome d’Angelman est causé par des défauts de l’empreinte génomique (ID, « Imprinting Defect ») pouvant être héréditaires (récurrence < 1 % ou 50 % selon les cas). L’empreinte est un procédé encore mal connu au cours duquel un gène est inactivé ou silencieux avec pour résultat que seul un des deux gènes normaux est actif. Dans le cas d'un défaut d'empreinte, l’individu hérite des copies chromosomiques de la mère et du père mais la copie héritée de la mère fonctionne ici de la même façon qu’un chromosome 15 d’origine paternelle : on parle donc d’un défaut d’empreinte ou d’« anomalie isolée de la méthylation » : le processus de méthylation (lié à l’attachement de groupes de methyl – CH3 sur l’ADN) est associé avec l’inactivation génique. Cette désactivation a lieu pendant le développement de l’ovule et du spermatozoïde. Il existe également une région chromosomique appelée « centre de l’empreinte » (Imprinting Center ») ; il s’agit d’une petite zone d’ADN située dans la région 15q11 – q13 et qui exercerait un contrôle sur toute cette région chromosomique. Lorsque le gène UBE3A est hérité du père, cette zone se met en statut « off » (gène silencieux) ; s’il est hérité de la mère, en statut « on ». Ceci implique que ce gène peut changer son statut d’activité au fil des générations. Certains patients atteints du syndrome d’Angelman résultant d’un défaut d’empreinte génomique présentent aussi de très petites délétions dans ce centre de l’empreinte.

Cas cliniques

Enfin, quelque 9 % des patients atteints du syndrome d’Angelman ne présentent aucune anomalie génétique, ce qui laisse supposer que d’autres mécanismes, encore inconnus, sont à l’origine de ce syndrome (nouvelles mutations, réarrangements chromosomiques). Ces « cas cliniques » peuvent cependant être diagnostiqués grâce à leur EEG anormal, caractéristique d’un syndrome d’Angelman, et grâce aux caractéristiques et symptômes typiques de ce syndrome qu’ils présentent. Tous ces éléments contribuent à démontrer que le syndrome d’Angelman est causé par de multiples anomalies génétiques, tous ces mécanismes conduisant à un profil clinique type bien que de petites différentes soient perceptibles entre ces diverses classes génétiques.

4. Diagnostic

Le diagnostic d’un syndrome d’Angelman se fait de trois façons complémentaires via les caractéristiques cliniques, l’électroencéphalogramme et les tests génétiques.

4a. Caractéristiques cliniques

Caractéristiques constantes (100 % des cas) :

- retard mental sévère

- retard de développement (psychomoteur)

- absence de langage ou bagage langagier ultra réduit mais un niveau de compréhension nettement meilleur que le niveau d’expression

- troubles du mouvement et de l'équilibre (ataxie, hypertonie, tremblements, myoclonies)

- comportement particulier : aspect joyeux, sourires et rires fréquents, parfois exagérés, hyperactivité motrice, hyperexcitabilité avec battements des avant-bras, faible concentration

 Caractéristiques fréquentes (80 % des cas) :

- microcéphalie relative

- épilepsie

- anomalies à l'EEG

 Caractéristiques associées (20 à 80 % des cas) :

- occiput plat, brachycéphalie, bouche large avec petites dents espacées, protrusion de la langue et prognatisme

- strabisme

- bavage, mastication et comportements oraux excessifs, problèmes de motricité buccale

- difficultés de succion et troubles alimentaires (reflux, surtout chez le nourrisson), constipation

- hypopigmentation de la peau, yeux et cheveux clairs (en cas de délétion)

- intolérance à la chaleur, sudation rapide et excessive

- troubles du sommeil

- sensibilité réduite à la douleur

- fascination pour l'eau

- bras relevés et pliés en chandelier pendant la marche

- élargissement du polygone de base (pieds souvent plats, écartés et tournés vers l'extérieur)

- scoliose

- fragilité pulmonaire

4b. Electroencéphalogramme

Des anomalies de l’électroencéphalogramme ont été confirmées auprès de la majorité des individus présentant un syndrome d’Angelman. Trois anomalies ont été décrites, dont la plus fréquente est la présence constante d’ondes lentes survoltées associées à des pointes, dans les régions postérieures ; cette anomalie est facilitée lors de la fermeture des yeux et elle survient en dehors d’éventuelles crises d’épilepsie. Cet aspect est surtout présent dans l’enfance.

4c. Tests génétiques

Il existe plusieurs tests génétiques. Le premier, FISH (« Fluorescent In Situ Hybridization » ou « Hybridation Fluorescente In Situ »), permet d’identifier une délétion via une technique de fluorescence qui visualise directement les chromosomes sous microscope et permet de mettre en évidence qu’une partie d’ADN est manquante.

Si une délétion n’est pas détectée, on procède alors au test de Méthylation qui permet de marquer l’empreinte génomique maternelle, en se basant sur le fait que le modèle de méthylation dans la région q11-q13 est différent selon que le chromosome est d’origine maternelle ou paternelle. Lorsqu’une enzyme (ici, en l’occurrence, une protéine qui peut couper l’ADN) découpe cette région spécifique, deux bandes différentes apparaissent chez un individu normal ; dans le cas d’un syndrome d’Angelman, seule la bande paternelle apparaît. Dans le cas d’une disomie Uniparentale Paternelle (UPD), deux bandes apparaissent puisque les deux chromosomes 15 sont d’origine paternelle.

Si la délétion se révèle négative et que le test de méthylation est également négatif, il faut alors songer à rechercher une mutation du gène UBE3A.

5. Quelques caractéristiques sous la loupe

5a. Epilepsie

Plus de 90 % des enfants Angelman présentent une épilepsie, les premières crises se déclenchant habituellement entre 18 et 36 mois, mais leur apparition chez des enfants plus âgés est possible aussi. Les crises les plus fréquentes étant des chutes atoniques et des absences ; des états d’absence avec myoclonies sont plus souvent vus chez le nourrisson. Ces enfants montrent également des accès de tremblements, tout particulièrement au niveau des mains ; il s’agit de myoclonies d’origine corticale.

Qu’est-ce qu’une épilepsie ? Il s’agit de décharges anormales et excessives des cellules nerveuses cérébrales, un trouble de l’activité électrique qui peut être soit local, soit généralisé. Quand la crise survient, le cerveau ne fonctionne plus normalement et il envoie des messages erronés au corps. Les crises sont multiformes, dépendant de la zone cérébrale impliquée en premier lieu, du lieu où la perturbation se propage et de la vitesse avec laquelle elle se diffuse dans le cerveau. Entre les crises, le cerveau fonctionne à nouveau correctement.

Par quoi sont-elles provoquées ? Divers stimuli peuvent les déclencher : stress, anxiété, fatigue, faim, bruit, lumière forte ou clignotante, … , mais des facteurs déclenchants ne sont pas forcément constamment impliqués : le plus souvent, on ne trouve pas d’explication satisfaisante à l’apparition des crises.

Les crises se classifient en crises partielles (dans une zone limitée du cerveau) et crises généralisées (absences ou « petit mal » et crises tonico-cloniques ou « grand mal »). Les absences impliquent de brèves moments de trouble ou de perte de conscience : regard dans le vide, inattention, puis reprise rapide de l’activité normale sans conscience qu’une crise est survenue. Les crises tonico-cloniques entraînent une chute, des clonies (secousses), parfois une perte d’urine, puis la récupération de la conscience et parfois un sommeil long et prolongé. Ce sont ces crises qui sont le plus spectaculaires et qui effrayent le plus. Les crises (a)toniques provoquent elles aussi la chute par absence ou excès de tonus ; les (myo)clonies se traduisent par des secousses. Certaines crises ne durent que quelques secondes mais d’autres peuvent atteindre les 20 minutes ; on parle alors d’ « état de mal ».

5b. Autisme

Un certain nombre d’enfants Angelman présentent des traits autistiques, entre autres, des mouvements répétitifs, des balancements, une absence de contact visuel, une automutilation, une écholalie, des troubles du comportement mais, contrairement aux patients autistes, ils sont souvent très sociables et veulent communiquer. 

L’autisme est un trouble grave du développement cérébral se manifestant au cours des premières années de vie (généralement avant 3 ans) au travers de caractéristiques diverses : absence de babillage, de pointage ou d’autres gestes sociaux, absence de relation verbale ou langage inhabituel (écholalie), indifférence, manque d’intérêt face aux jeux ou objets présentés, impossibilité de faire semblant ou d’imiter, réaction inadaptée face aux autres, difficultés relationnelles, regard fuyant, non compréhension des règles sociales et de l’abstrait, horreur du changement, activités répétitives, gestes stéréotypés, … L’autisme fait partie des « TED » ou « Troubles Envahissants du Développement » décrits par la classification internationale des maladies (CIM). La prévalence de l’autisme strict (hors des autres TED) est de 1/1.000 ; la prévalence du syndrome d’Asperger est de 2,5/10.000. La proportion est de 4,3 garçons atteints pour 1 fille. Parmi les personnes atteintes, 68 % auraient un niveau d’intelligence normal, et certaines présentent même un don dans un domaine particulier (musique, dessin, puzzle, mathématiques et mémoire des chiffres). Par contre, les autistes les plus atteints ne parlent pas et présentent des difficultés motrices, des troubles du comportement et parfois même des automutilations. La Belgique reconnaît l’autisme comme handicap spécifique depuis 2004.

Plusieurs maladies génétiques entraînant des malformations chromosomiques sont en étroite relation avec l’autisme : le syndrome d’Angelman en fait partie. D’autre part, le chromosome 15 est le chromosome le plus fréquemment impliqué dans les cas d’autisme avec implication chromosomique via des duplications ou délétions sur la partie proximale du bras long.

5c. Troubles du sommeil

C’est surtout au cours de l’enfance, entre 2 et 6 ans, que les enfants Angelman (90 %) peuvent présenter des troubles du sommeil ; ils dorment peu, environ 5 heures/nuit. Cela peut être lié à de l’hyperactivité. Un traitement à l’aide de mélatonine semble être efficace. Dans tous les cas, les troubles du sommeil s’améliorent avec le temps et généralement avec la puberté.

5d. Strabisme

Les enfants Angelman (50 %) peuvent montrer un strabisme, convergent ou divergent. Dans la plupart des cas, il semble que cela s’améliore (et parfois disparaît) avec l’âge ; parfois, cependant, la chirurgie peut seule améliorer la situation. A l’exception de l’hypopigmentation de leur rétine, les enfants Angelman présentent des milieux intra-oculaires normaux.

 5e. Hypopigmentation

Ce sont essentiellement les enfants atteints d’une délétion qui présentent une hypopigmentation de la peau, mais aussi des yeux et des cheveux clairs. Dans certains cas rares, un albinisme peut être présent (si un autre problème est surajouté à la délétion).

 5f. Scoliose - Problèmes orthopédiques

Les enfants Angelman peuvent souffrir de divers problèmes orthopédiques en raison de l’élargissement du polygone de base (pieds souvent plats, écartés et tournés vers l’extérieur) qu’ils présentent. Lors de la marche, certains montrent une avancée du bassin et un fléchissement des genoux, accompagnés d’une lordose lombaire. Dans leur adolescence et à l’état adulte, ils peuvent souffrir de scoliose. 

5g. Fractures

De nombreux enfants Angelman présentent des fractures, parfois suite à une simple petite chute. Un manque de calcium et/ou de vitamine D peut être constaté par une simple prise de sang. Il semble qu’une longue utilisation de certains médicaments anti-épileptiques pourrait être mise en cause (en diminuant le calcium ou en empêchant son absorption). N’oublions pas non plus que les enfants Angelman bougent très peu pendant leur petite enfance or ce sont justement les activités physiques qui contribuent à élaborer le calcium et à fortifier l’ossature. 

6. Description des enfants Angelman

Les enfants atteints du syndrome d’Angelman sont généralement des enfants très enjoués, toujours de bonne humeur, qui rient vite et beaucoup, parfois même de façon non justifiée. Petits, ils pleurent nettement moins que les autres enfants. Ce rire/sourire quasi permanent pourrait être une persistance du « sourire social » qui apparaît entre 1 et 3 mois.

Ils sont hyperexcitables et parfois hyperactifs. Ils aiment les autres, sont très sociables et se montrent très affectueux. Ils aiment aussi beaucoup les animaux ; c’est pourquoi, l’hippothérapie et la delphinothérapie leur conviennent parfaitement, de même qu’une visite au zoo !

Ils montrent une véritable fascination pour l’eau et apprécient toutes les activités qui y sont liées. Ils aiment aussi la musique, la télévision, les jeux et jouets interactifs, les ballons, les miroirs et tous les objets ou jouets faisant des sons. Ils se montrent curieux de tout mais se laissent distraire facilement. Ils aiment tout toucher et, quand ils sont petits, tout mettre en bouche.

Leur mémoire est photographique et leur sens de l’orientation exceptionnel.

Certains supportent difficilement les vêtements, les chaussures et leur couverture quand ils dorment ; certains arrachent les cheveux, mordent ou font grincer leurs dents (bruxisme) ; certains présentent des traits autistiques.

La majorité d’entre eux (88 %) n’ont pas accès au langage, à l’exception de 1 à 4 mots, même si quelques uns (microdélétion, UPD) en affichent une vingtaine, mais, malgré cette absence de langage, ils arrivent cependant à se faire comprendre et à créer de vraies relations. Notons qu’ils présentent un niveau de compréhension nettement supérieur à leur niveau d’expression : ils comprennent donc et parfois même plus qu’on le pense ! Ces troubles du langage sont partiellement liés à une dyspraxie buccale, mais également à des anomalies du traitement des informations sémantiques.

7. Prise en charge

Elle doit être pluridisciplinaire : psychomotricité, kinésithérapie, logopédie, ergothérapie, hydrothérapie, hippothérapie. Elle vise essentiellement à améliorer la motricité, la communication et à développer l’autonomie.

 8. Etat actuel de la recherche (août 2007)

Depuis que le gène UBE3A, directement impliqué dans le syndrome d’Angelman, a été identifié (1997), une des étapes les plus importantes a été le développement d’une souris modèle du syndrome d’Angelman (1998). Cette souris modèle, conçue par mutation du gène UBE3A d’origine maternelle, a montré le comportement silencieux caractéristique de la sous-région spécifique paternelle du gène UBE3A au niveau cérébral. En effet, une particularité du gène UBE3A est que, dans le cerveau humain, seule sa copie d’origine maternelle s’exprime, tandis que la copie d’origine paternelle demeure silencieuse, alors que, dans tout le reste du corps, les deux copies, tant maternelle que paternelle, s’expriment. Cette souris a non seulement suivi le schéma d’empreinte cérébral humain, mais aussi a montré l’épilepsie, la démarche ataxique et les anomalies neurologiques observées chez les humains atteints du syndrome d’Angelman. 

En 2003, le pédiatre Edwin Weeber (USA) et son équipe (USA, notamment le Dr. Arthur Beaudet, et Pays-Bas) font une belle avancée en identifiant une anomalie chez cette souris : elle montre une augmentation significative d’une enzyme spécifique à l’hippocampe, la CaMKII (« phospho-calcium/calmodulin-dependent protein kinase type II », qui est impliquée dans les processus cellulaires qui sous-tendent l’apprentissage et la mémoire), tout en ne présentant pas de changement correspondant dans le total de CaMKII ; parallèlement, elle a aussi montré une diminution de l’activité de la CaMKII due à une modification chimique d’inhibition (phosphorylation), de la capacité d’autophosphorylation et du total de CaMKII associé avec la densité postsynaptique. Ces faits constituent les premiers éléments impliquant une mauvaise régulation du CaMKII dans la responsabilité moléculaire de déficits neurocomportementaux dans un désordre humain associé à de sérieuses difficultés d’apprentissage. En raison du rôle décisif de la CaMKII dans le fonctionnement neuronal, Weeber suspectait que cette anomalie devait peser lourd dans les déficits vus chez les enfants atteints du syndrome d’Angelman. 

De très récentes études sur ces souris mutantes ont permis d’aller plus loin encore. En mars 2007, le magazine Neuroscience annonçait que des souris double mutantes s’étaient montrées « guéries » du syndrome d’Angelman. Qu’en est-il ? 

Edwin Weeber et ses collègues ont en effet réussi à inverser les déficits neurologiques dans une souris modèle du syndrome d’Angelman, en empêchant l’inhibition de la CaMKII, cette enzyme exagérément présente dans les zones cérébrales affectées par le syndrome d’Angelman. Ceci lève le voile sur une part importante du mécanisme impliqué et ouvre la voie à des thérapies potentielles. 

Un des collègues de Weeber, le pédiatre Ype Elgersma (Pays-Bas), a réussi à créer une souris porteuse d’une mutation empêchant l’inhibition de la CaMKII, et placée sur le site même de l’inhibition de la phosphorylation. Les chercheurs décident alors de croiser la souris modèle du syndrome d’Angelman avec la souris mutante CaMKII pour voir si en contrecarrant l’inhibition de la CaMKII il est possible de solutionner les problèmes neurologiques. Les souris obtenues, appelées « double mutantes », subissent une série de tests cognitifs. Les souris modèles du syndrome d’Angelman sont épileptiques et montrent de très faibles capacités d’apprentissage et de mémoire, tout en manifestant des troubles moteurs de la coordination. Par contre, les souris double mutantes montrent des capacités d’apprentissage, de mémoire et de coordination motrice normales, et ne sont pas épileptiques. Les résultats dépassent même les espérances des chercheurs : « Nous pensions que nous pourrions éviter certains des déficits du syndrome d’Angelman, nous ne nous attendions pas à les effacer quasi tous », a déclaré le Dr. Edwin Weeber. 

Il est évident que l’application à l’homme de ce procédé génétique n’est pas réalisable ; cependant, le Dr. Weeber pense que cette découverte ouvre la voie à de nouvelles thérapies : « Il est tout à fait concevable que si nous trouvons ce qui relie le gène UBE3A et la CaMKII, alors cela ouvrira la voie à une thérapie ». Les résultats, dans ce cas, ne serviront pas uniquement au syndrome d’Angelman, mais aussi à bien d’autres types de syndromes impliquant un retard mental et qui, jusqu’à aujourd’hui, demeurent inexpliqués et inguérissables. 

Un plan thérapeutique pourrait être d’agir sur la phosphorylation de la CaMKII qui, dans le syndrome d’Angelman, est inhibée ou diminuée : remettre en route le cycle de l’autophosphorylation est un challenge. 

D'autres recherches menées par le Professeur Bernard Dan sur des souris "Angelman", et publiées dans Neuroscience, ont démontré des anomalies du cervelet. Le cervelet a un rôle dans la coodination, les apprentissages et le langage.